Được hạ thủy vào ngày 7/11/1931 tại xưởng đóng tàu của Công ty New York Shipbuilding Corporation ở thành phố Camden (tiểu bang New Jersey), với chiều dài 190m, rộng 20m cùng vận tốc tối đa là 60,6km/h. Sau khi chạy thử qua nhiều hải trình vạch sẵn, hơn một năm sau tuần dương hạm USS Indianapolis được bổ sung vào biên chế thường trực của Hạm đội 5, thuộc Hải quân Mỹ, mang phiên hiệu chính thức là CA-35.
Với thủy thủ đoàn 1.196 người gồm 629 sĩ quan và hạ sĩ quan, USS Indianapolis là một trong những cỗ tàu chiến lớn nhất trong Thế chiến II. Trong chiến thuật dài hạn của Hải quân Mỹ, đội ngũ tuần dương hạm là một trong những "át chủ bài" cùng với lực lượng tàu sân bay và tàu ngầm, góp phần quyết định việc "thống trị" trên mặt biển.
Sau đợt bảo dưỡng định kỳ trong mùa hè năm 1945, thuyền trưởng Charles B. McVay III chỉ huy soái hạm CA-35 bất ngờ được triệu tập về Bộ Tư lệnh Hải quân, nhận chỉ thị chuẩn bị cho chuyến hải hành tuyệt mật sắp tới. Tàu liền rời đến quân cảng Bayview-Hunters Point ở thành phố San Francisco (tiểu bang California), trên bờ đã đợi sẵn 2 nhân vật "cực kỳ hiếu chiến" là Thiếu tướng Leslie Groves, chỉ huy Dự án Manhattan chế tạo vũ khí hạt nhân và Đô đốc William - Parnell Tư lệnh Hải quân Mỹ. Bản thân C.
McVay III không hay biết gì về Dự án Manhattan siêu mật, cũng như thông tin về số hàng mà tàu được lệnh chở. Viên thuyền trưởng của tuần dương hạm chỉ được thông báo vắn tắt, rằng tàu sẽ chở theo một kiện hàng đặc biệt hướng tới đảo Tinian trên quần đảo Mariana, đi theo bảo vệ là một nhóm sĩ quan chuyên nhiệm có đặc quyền bất khả xâm phạm.
Mãi sau này thuyền trưởng C. McVay III mới vỡ lẽ kiện hàng đó chính là quả bom nguyên tử mang mật danh "Little Boy" (cậu bé), thứ vũ khí giết người hàng loạt đầu tiên mà Washington rắp tâm sử dụng làm "công cụ răn đe" các đối thủ hùng mạnh khác.
Đến ngày 26/7/1945 tàu USS Indianapolis đã neo đậu ngoài khơi đảo Tinian, chờ dỡ hàng xuống một tàu vận tải chuyên dụng khác. Kế tiếp tàu chạy đến đảo Guam nhận tiếp tế hậu cần và nhiên liệu, trước khi tiếp tục thực hiện sứ mệnh tuần tra thường lệ ở vùng nước gần lãnh hải Philippines. Sau khi rời Guam vào sáng ngày 28/7, tuần dương hạm CA-35 hành trình với vận tốc tối đa trực chỉ quần đảo Philippines.
Đúng ra theo nguyên tắc chung thì mỗi chiếc tuần dương hạm cồng kềnh đều phải có tàu khu trục hộ tống để ngăn chặn tàu ngầm, riêng chiếc USS Indianapolis lại "đơn thương độc mã" bởi các tàu khu trục thuộc Hạm đội 5 lúc ấy đều dồn lên mặt trận phía bắc, phục vụ cho các trận hải chiến quanh đảo Okinawa của Nhật. Và rồi điều sơ suất tối thiểu đã trở thành “tử huyệt”, chiếc CA-35 đồ sộ trên mặt biển đã bị tàu ngầm Nhật dễ dàng phát hiện.
Tấn bi kịch xảy đến khi viên Thiếu tá hải quân Mochitsura Hashimoto, thuyền trưởng tàu ngầm I-58 của Nhật hạ lệnh tiêu diệt tàu Mỹ. Lần lượt 6 quả ngư lôi Keiten được phóng ra làm 2 đợt đều nhắm trúng USS Indianapolis, khiến tàu nhanh chóng lật úp và chìm trong vòng 12 phút. Trong số thủy thủ đoàn 1.196 người đang có mặt trên boong, khoảng 300 người đã bị chìm xuống đáy nước theo tàu vì không kịp phản ứng, số còn lại trôi dạt trên biển, đa phần thiệt mạng vì bị cá mập tấn công, cuối cùng chỉ cứu được 316 người, trong đó có thuyền trưởng C. McVay III.
Vụ USS Indianapolis bị đánh chìm là thảm họa trên biển tồi tệ nhất trong Thế chiến II của Hải quân Mỹ. Do quy định đặc biệt nên tàu không thể công khai đánh tín hiệu cầu cứu, bởi trong thực tế hải quân địch đã nhiều lần giả danh tín hiệu "S.O.S!" làm kế nghi binh mai phục, dẫn đến mãi 4 ngày sau lực lượng không quân tuần phòng mới phát hiện ra khiến tổn thất càng nặng nề hơn.
"Vụ USS Indianapolis" thêm nổi danh với công chúng từ câu chuyện của Samuel Quint, một thủy thủ sống sót sau khi chiến đấu trực diện với cá mập đã được đạo diễn Hollywood Steven Spielberg đưa lên màn ảnh lớn, qua bộ phim "Jaws" (Hàm cá mập) phát hành năm 1975 do diễn viên người Anh Robert Shaw (1927-1978) thủ vai S. Quint.
Số phận bi đát không kém là trường hợp của cựu sĩ quan cao cấp Charles B. McVay III (1898-1968), cũng là thuyền trưởng đầu tiên và duy nhất trong lịch sử Hải quân Hoa Kỳ bị điệu ra tòa án binh, do đã để con tàu mà mình chỉ huy bị đánh đắm theo đơn khởi kiện tập thể từ gia đình các thủy thủ. Mặc dù sau đó vào năm 1949, trước khi nghỉ hưu C. McVay III đã được "ân sủng" bằng cách thăng chức lên Chuẩn đô đốc, nhưng những nỗi dằn vặt luôn hành hạ ông suốt 4 thập niên kế tiếp. Để rồi đến ngày 6/11/1998, C. McVay III đã tự sát bằng súng tại nhà riêng ở thị trấn Litchfield thuộc tiểu bang Connecticut, trên tay là mô hình đồ chơi bằng nhựa của cỗ tuần dương hạm oanh liệt một thời.
Kết cục, đúng một tuần lễ sau khi chiến hạm hạng nặng CA-35 bị đánh chìm, quả bom nguyên tử "Little Boy" gắn trên chiếc máy bay B-29 "Enola Gay" cất cánh từ quần đảo Mariana, đã được ném xuống thành phố Hiroshima đông dân trên đất Nhật. Âu cũng là một cách báo thù của quân Mỹ, đáp lại tổn thất nặng nề mà Tokyo đã gây ra với cỗ tuần dương hạm USS Indianapolis
