Vốn có năng khiếu âm nhạc, năm 1927, ông là một trong mười người được tuyển vào học ở Viễn Đông âm nhạc viện do Pháp mở tại Hà Nội. Vào thời buổi ấy, đời sống xã hội đang có chiều hướng Âu hóa với phong trào tân học. Ăn cơm Tây, ở nhà Tây, nói tiếng Tây, nghe nhạc Tây. Mọi thứ Tây là nhất rồi! Kể ra với các vốn nhạc Tây ở một năng khiếu âm nhạc như Nguyễn Xuân Khoát, nếu ông chịu lựa theo thời thế, hẳn ông cũng sẽ có một "tiền đồ" sáng chói, dù là ông chỉ tự bằng lòng kiếm sống bằng cái nghề chơi đàn ở các tiệm nhảy của Tây. Ông chơi contrebasse có nghề. Băng nhạc của ông có cả các tay đàn người Nga, Pháp, Philippin. Cái tiệm nhảy Taverne royale ở ngay ngã tư Bờ Hồ, trước mặt là cửa hàng bách hóa đồ sộ bậc nhất của Hà Nội là nơi tụ tập đủ các hạng ông lớn bà lớn Tây thời đó.
Nhưng ông đi vào âm nhạc đâu có phải để lọt vào đó hành nghề. Nguyễn Xuân Khoát đã có lần tự bạch về cái sự nặng tình với tiếng tơ đồng từ hồi còn để chỏm như sau: "Tôi yêu nhạc bắt đầu bằng câu chuyện yêu chàng Thạch Sanh. Tiếng đàn Thạch Sanh dưới gốc đa, tiếng đàn đuổi được mãng xà, cứu được nàng công chúa. Đàn kêu tích tịch tình tang, lọt vào tai ông vua phong kiến mà khiến cho ông ta cũng sáng mắt ra, hiểu thấu được cái oan của Thạch Sanh. Như vậy chính là anh chàng Thạch Sanh chứ không phải ai khác đã đưa tôi đến thế giới âm thanh. Tôi cũng muốn tích tịch tình tang, cứu lấy một nàng công chúa diễm lệ nào đó của lòng mình". Ông học nhạc Tây bởi vì ông mê cái đẹp, cái tinh hoa của nó, chứ đâu phải để dấn thân vào việc "tích tịch tình tang" ở tiệm nhảy, hộp đêm.
Vào thời buổi, cái gì của Tây cũng đều là nhất, Nguyễn Xuân Khoát lao vào công việc nghiên cứu sưu tầm: nghiên cứu chèo, ca trù và các làn điệu dân ca. Ông mời hẳn một ông thầy chèo để ghi chép các làn điệu, ghi đi ghi lại những luyến láy trong giọng hát chèo và trong tiếng đàn của các làn điệu chèo của nhiều nghệ nhân khác nhau.
Đi sâu vào ca nhạc cổ truyền, ông rút ra được nhiều vấn đề có tính khái quát: Nhạc Việt Nam rất giàu hình tượng. Về thể loại, âm nhạc Việt Nam có những vẻ đẹp của riêng nó: Chèo chất phác, ca trù thanh cao, dân ca thì hồn nhiên ý nhị. Nó vui mà không ồn ào, sặc sỡ, bi mà không đát, vừa kín đáo vừa cởi mở; vừa mộc mạc lại vừa duyên dáng.
Khởi đầu sự nghiệp sáng tác, Nguyễn Xuân Khoát viết bài "Hồn xuân - Bình minh" phổ thơ Thế Lữ để nói lên lòng mong mỏi của ông trước sự biến động của đất nước. Đi vào âm nhạc cổ truyền, rút ra được những bài học của nó, ông phổ nhạc ba bài ca dao: "Con cò", "Con voi", "Thằng Bờm". Khỏi phải nói ý nghĩa nội dung của tính triết lý các bài đó, chỉ nói về phần tư duy sáng tạo cũng đã thấy ông ngoặt sang một lối rẽ khác, giữa lúc dòng nhạc nhẹ thời thượng đang dâng lên với phong trào cải cách âm nhạc (còn gọi là phong trào tân nhạc).
Trước Cách mạng Tháng Tám, Nguyễn Xuân Khoát bỏ nghề "lê lết" ở các tiệm nhảy để gia nhập Đoàn kịch Anh Vũ với Thế Lữ, Đoàn Phú Tứ, Bùi Công Kỳ, Văn Chung… Trên đường đi vào miền Trung biểu diễn thì Cách mạng bùng nổ. Ông viết bài "Uất hận" phổ nhạc một bài thơ ký tên Bồ Tát (đăng trên một tờ báo tường - mãi cho đến nay ông cũng chưa biết tác giả là ai!). Bài hát mang tính tự sự với nhiều suy tư.
Kháng chiến toàn quốc bùng nổ, Nguyễn Xuân Khoát nhập vào Đoàn kịch Tháng Tám với nhà thơ Trần Huyền Trân. Rời Thủ đô Hà Nội, lần lượt kẻ trước người sau kéo lên Việt Bắc. Ông đưa cả gia đình cùng đi theo cuộc kháng chiến trường kỳ. Trên đường đi ông gặp một trận càn của giặc Pháp. Vượt sông Hồng cùng với đồng bào tản cư đi qua các làng đạo, tiếng oán thán của người dân đeo đuổi ông suốt cuộc hành trình: "Giặc Pháp tàn ác quá đi anh ơi! Chúng đặt súng trên gác chuông bắn vào làng, vào dân đang chạy trốn".
Nguyễn Xuân Khoát đã bao lần đi lễ nhà thờ. Bao lần nghe tiếng chuông đổ hồi. Tiếng chuông nối duyên đôi lứa uyên ương, nhân từ vui đón rửa tội tổ tông cho trẻ sơ sinh... Lên bến Việt Trì, may mắn gặp nhạc sĩ Trần Dư, một cây violon, ông được nhạc sĩ Trần Dư đưa về nhà ngủ. Hôm sau ông tìm đến nhà họa sĩ Tô Ngọc Vân. Đêm đó, không kịp nghỉ ngơi, ông đặt nét nhạc đầu tiên cho bài "Tiếng chuông nhà thờ": Thánh đường tôn nghiêm/ Giặc sàm tới chiếm/ Gác cao tòa thánh/ Đặt súng thay chuông/ Hung ác bạo cường/ Tàn sát dân lành...”.
Những tiếng chuông đổ hồi trong lòng ông. Lời ca đã có nhiều gợi ý cho người thưởng thức, nhưng tư duy khí nhạc rất cao thể hiện trong tác phẩm đã làm cho nguồn cảm xúc được nhân lên phong phú gấp nhiều lần, nhất là khi được nghe bài hát với đầy đủ phần đệm piano. Ông đã sử dụng hòa thanh theo cách riêng, hòa thanh của Nguyễn Xuân Khoát, để mô phỏng tiếng chuông nhà thờ.
Một tuần lễ sau khi đến ở nhà của họa sĩ Tô Ngọc Vân, bài "Tiếng chuông nhà thờ" được hoàn thành. Các bạn văn nghệ sĩ có mặt ở cái xóm văn hóa kháng chiến, gồm Tạ Mỹ Duật, Thế Lữ, Đồ Phồn, Dương Bích Liên, Nguyễn Khang... xúm lại nghe ông trình bày. Chưa kịp vui với tác phẩm thì lệnh chuẩn bị đối phó với giặc Pháp từ Nghĩa Lộ có thể đánh ra đến với ông đột ngột và cũng đột ngột là cái tin Tổng cục Chính trị Quân đội nhân dân Việt Nam chấp thuận cho Nguyễn Xuân Khoát và Mai Văn Hiến đầu quân.
Chưa kịp ăn cái Tết kháng chiến đầu tiên với vợ con và bạn bè, Nguyễn Xuân Khoát lại lên đường đi theo bộ đội chiến đấu. Ít lâu sau, các bài "Chiều Việt Bắc", "Hát mừng bộ đội chiến thắng", "Đoàn quân cứu thương" lần lượt đến với đồng bào, chiến sĩ.
Kháng chiến chống Pháp kết thúc, trở về Thủ đô Hà Nội, ông được bầu làm Chủ tịch Hội Nhạc sĩ Việt Nam. Làm lãnh đạo, song ông vẫn luôn xác định mình là con người của sáng tạo. Ông viết nhạc cảnh "Vượt Sông Cái", viết nhạc cho vở kịch "Lu Ba", nhạc cho phim "Trở lại Điện Biên", "Đôi bạn"... và còn phải kể tổ khúc "Ông Gióng", "Sơn Tinh, Thủy Tinh". Trong tổ khúc "Ông Gióng", ông dùng nguyên xi bộ trống cơm, tiu, bộc, sênh tiền để tạo không khí đám rước. Ở cái tuổi lên lão rồi mà ông vẫn còng lưng trên chiếc xe đạp tòng tọc, chung lưng, chung sức với các đoàn văn công ca múa nhạc.
Khám phá, đúc kết, thể nghiệm, không lúc nào ông tự buông tha mình khỏi những dằn vặt, trăn trở vì sự nghiệp âm nhạc dân tộc trong những điều kiện phương tiện đơn sơ. Khi gặp nhóm Phù Đổng, ông lao vào với nhóm nhạc cụ gõ đó, háo hức đóng góp sức lực trí tuệ của mình cho lớp trẻ. Ông gặp nhóm Phù Đổng hay nhóm Phù Đổng gặp ông, một người thầy, một người bạn?
Đêm Hà Nội mùa Đông, mưa phùn và gió bấc. Cái lạnh ẩm ướt không làm cho ông bớt hăng say với công việc. Chuông đồng hồ nhà ai đã điểm mười giờ. Khoác vào mình chiếc áo gió, đội chiếc mũ bông che tai, với đôi giày cao cổ, chiếc gậy trong tay, ông lò dò đến với các bạn trẻ của ông, đập cửa dựng họ dậy. "Nào! Các bạn trẻ, ta làm việc đôi chút để cho nóng người. Tớ nghĩ ra được cái này. Thử xem sao!". Thế là thầy và trò cùng lao vào cuộc. Thế là "Tiếng pháo giao thừa" viết riêng cho bộ gõ ra đời. Rồi bản hòa tấu "Mùa hè". Rồi lần lượt cả tổ khúc bốn mùa: "Xuân - Hạ - Thu - Đông" được hoàn thành. Tiếp đó là hòa tấu "Trúc - Cúc - Tùng - Mai", bộ tranh tứ bình được diễn tả bằng âm thanh nhạc cụ gõ. Chỉ có bộ gõ - nhạc cụ gõ thôi? Chỉ nghe có tiếng trống, mõ, chuông, cồng, sênh... Nào đâu là giai điệu?
Theo Nguyễn Xuân Khoát, đây là chuyện về một thứ giai điệu "siêu giai điệu", một thứ hòa thanh "siêu hòa thanh". Giai điệu bằng màu sắc của âm thanh, màu âm của trống, của chuông, mõ, sênh... vô cùng hấp dẫn vang lên lấp lánh diễn tả đủ các cung bậc tình cảm của con người: Hỉ, nộ, ái, ố, ai, lạc, dục. Sao lại nói không có giai điệu?
Với bản hòa tấu "Mùa hè" cũng nên nhắc lại câu chuyện về một nhạc cụ dân gian độc đáo gọi là sênh sứa thường được sử dụng trong nghệ thuật nói vè, hát bài chòi, hát sẩm ở miền Trung. Bộ sênh sứa gồm hai mảnh còn gọi là cặp kè, dáng hình như hột xoài, hai đầu vạt nhọn, đập vào nhau. Sử dụng trong lòng bàn tay, tiếng sênh rung lên nghe như ngàn vạn côn trùng cùng lúc cất tiếng rỉ rả. Từ sau ngày nổ súng chống Pháp, không biết ai còn giữ cặp sênh, ai còn biết chơi cặp kè? Mấy thế hệ đã đi qua... chẳng lẽ bị thất truyền?
Nhân một chuyến đi họp văn nghệ ở miền Trung, ông hỏi thăm thì có người mách cho biết người sành chơi bộ sênh đó hiện đang ở Hà Nội. Đó là ông Kỳ giữ cửa Nhà hát Lớn thành phố. Ôi! Chuyện đời kỳ lạ thật. Một cuộc săn lùng kéo dài suốt nửa thế kỷ, nào ai hay nằm ngay trước mắt. Nhưng khi nhóm Phù Đổng được ông Khoát bắn tin đến gặp chủ nhân để xin truyền lại cho bộ sênh quí báu đó được cất kỹ trên bàn thờ gia tiên thì ông Kỳ nhất định không trao cho bất kỳ ai nếu không phải đích thân ông Nguyễn Xuân Khoát.
Nhóm nhạc gõ Phù Đổng đã nhiều lần đi biểu diễn ở nước ngoài. Họ thật sự hãnh diện với những tiết mục của mình. Họ biết ơn nhạc sĩ Nguyễn Xuân Khoát và học tập được bao điều ở ông. Bình sinh, Nguyễn Xuân Khoát không muốn nói nhiều về mình. Gia sản cả cuộc đời ông chỉ là một căn phòng nhỏ hẹp đơn sơ ở khu tập thể Nguyễn Công Trứ, Hà Nội, với một chiếc giường cá nhân, một chiếc bàn nhỏ ọp ẹp và cây đàn cũ, cùng những bản thảo, những trang giấy đang viết dở dang...
