Tuy nhiên, chính quyền mới ở Moldavie lại gặp phải vấn đề đau đầu là Transnistrie, một vùng lãnh thổ có diện tích 4.163 km2 nằm ở phía đông Moldavie, sát Ukraina, với dân số 500.000 người sử dụng tiếng Nga làm ngôn ngữ chính, cũng tuyên bố độc lập vào ngày 28/8/1990 và tách hẳn khỏi Moldavie.
Bức xúc trước hành động được cho là ly khai này của Transnistrie, chính quyền Moldavie đưa quân đội đến vùng lãnh thổ này để tái lập quyền kiểm soát nhưng vấp phải phản ứng quyết liệt.
Để gây áp lực, Cơ quan An ninh Moldavie tổ chức bắt cóc Tổng thống tự phong của Transnistrie là Igor Smirnov khi ông này đang có chuyến viếng thăm Ukraina. Bức xúc, Transnistrie quyết định kêu gọi sự giúp đỡ của Nga.
Lập tức, Moksva ra lệnh cho Sư đoàn 14 của Bộ Chỉ huy quân sự Nga đang đóng quân tại thành phố Bendery của Transnistrie, chuẩn bị tác chiến nhằm giáng trả các cuộc tấn công quân sự của Moldavie nhắm vào Transnistrie. Biết khó có thể thôn tính Transnistrie, Chính phủ Moldavie quyết định ký thỏa thuận hòa bình với Transnistrie, đồng thời trả tự do cho Tổng thống tự phong Igor Smirnov.
Thế nhưng, việc để một lãnh thổ nhỏ như Transnistrie vẫn giữ nguyên chế độ XHCN tuy có đổi mới chính thể nhưng lại thân Nga, làm cho Mỹ và các nước phương Tây khó chịu. Mỹ và phương Tây ra sức ủng hộ Moldavie từ kinh tế đến trang bị vũ khí nhằm thôn tính Transnistrie, vận động cho Moldavie gia nhập Liên Hiệp Quốc (LHQ)... Ngược lại quốc gia nhỏ bé Transnistrie thì bị cấm vận hoàn toàn.
Đến tháng 2/1992, sau chuyến công du ngắn ngày của Ngoại trưởng Mỹ James Baker đến Moldavie, Mỹ quyết định tăng cường các hoạt động hỗ trợ quân sự và tình báo tại Moldavie.
Một văn phòng đại diện quân sự và ngoại giao của Mỹ cũng được nhanh chóng thành lập tại thủ đô Chisinau của Moldavie do Đại tá quân đội Mỹ Howards Steer và chỉ huy hoạt động tình báo của Cơ quan Tình báo trung ương Mỹ (CIA) tại Rumani là Harold James Nicholson phụ trách.
Trong bối cảnh như vậy, quân đội Moldavie đã bí mật hình thành kế hoạch tấn công Transnistrie với vũ khí, khí tài được các không quân Mỹ vận chuyển từ thủ đô Bucarest của Rumani tới trong nhiều ngày liền.
Để có đủ quân tấn công Transnistrie, Chính phủ Moldavie cho phép tuyển thêm quân từ các nhà tù. Binh lính Moldavie còn được phép lấy tài sản, kể cả nhà cửa của người Transnistrie bị giết hại khi chiến tranh xảy ra.
Ngày 20/6/1992, Moldavie được Mỹ bật đèn xanh đã ồ ạt xua quân tấn công Transnistrie. Hai mục tiêu quan trọng mà quân đội Moldavie phải đạt cho bằng được là chiếm giữ các cứ điểm quan trọng và bắn giết dân thường để gây hoảng loạn và tạo nên làn sóng tị nạn chạy sang Ukraina.
Vì vậy, khi tấn công vào lãnh thổ Transnistrie, binh lính Moldavie đã thẳng tay giết hại dân thường và cướp đoạt tài sản của họ. Trên đường phố của hai thành phố
Trước tình hình như vậy, Sư đoàn 14 của quân đội Nga quyết định bất tuân lệnh án binh bất động (Tổng thống Boris Eltsin không cho phép quân đội Nga can thiệp trong các vụ tranh chấp quân sự tại các quốc gia mình đóng quân) từ Moksva và bí mật cung cấp vũ khí và khí tài cho quân kháng chiến Transnistrie.
Hơn 1.000 súng tiểu liên, 1,5 triệu viên đạn, 1.300 quả lựu đạn các loại cùng nhiều xe thiết giáp đã được Sư đoàn 14 chuyển giao cho quân kháng chiến. Có vũ khí trong tay, quân và dân Transnistrie tiến hành các trận đánh phản công, gây thiệt hại nặng cho quân đội Moldavie.
Để đối phó với tình hình này, Mỹ quyết định huy động cả không quân Rumani tham chiến. Đích thân Đại tá Howards Steer có mặt tại thành phố
Hoạt động quân sự của Moldavie tại Transnistrie càng gặp bất lợi lớn khi hình ảnh các vụ thảm sát dân thường tại Transnistrie được đưa lên các phương tiện thông tin đại chúng đã thổi bùng làn sóng phản đối sự can thiệp trắng trợn của Mỹ và một số quốc gia phương Tây vào nội tình của Moldavie và đã châm ngòi cho cuộc nội chiến ở nước này.
Tại nhiều quốc gia phương Tây đã xuất hiện các cuộc biểu tình phản đối hành động tàn sát dân thường của quân đội Moldavie và yêu cầu Mỹ không can thiệp vào nội tình của Moldavie.
Đến giữa tháng 7/1992, binh lính Moldavie tham chiến tại Transnistrie có dấu hiệu thất thế trên chiến trường với số thương vong ngày càng tăng cao. Trong khi đó, dân quân Transnistrie có sự hỗ trợ của các đơn vị vũ trang người Cosaque đến từ Ukraina và Nga đã tái chiếm nhiều địa điểm quan trọng.
Trước nguy cơ chắc chắn thất bại của quân đội Moldavie trên chiến trường Transnistrie, Mỹ đã bật đèn xanh cho quân đội Moldavie rút quân khỏi Transnistrie sau khi đạt được thỏa thuận là Nga không được can thiệp vào nội tình của Moldavie và Transnistrie.
Ngày 26/8/1992, cuộc nội chiến đẫm máu tại Moldavie kết thúc với chiến thắng của quân dân Transnistrie. Để trừng phạt Transnistrie, Mỹ vận động nhiều quốc gia không công nhận thể chế độc lập của Transnistrie và ngăn chặn không cho nước cộng hòa nhỏ bé này gia nhập LHQ.
Trong khi Mỹ và các quốc gia phương Tây ồ ạt viện trợ kinh tế và quân sự cho Moldavie, Rumani và nhiều quốc gia Đông Âu khác thì Transnistrie lại không nhận được bất cứ viện trợ nào để tái thiết đất nước sau cuộc chiến.
Vì vậy vào năm 2006, Transnistrie quyết định gia nhập Cộng đồng Các quốc gia độc lập (SNG) theo gợi ý của Nga để nhận được sự giúp đỡ chí tình của tổ chức này
