Lúc đó, nỗ lực của Magellan là nhằm tìm kiếm tuyến đường biển phía Tây dẫn tới Quần đảo Gia vị (Spice Islands, tên tiếng Anh theo cách gọi “Quần đảo Hương liệu” của người Trung Hoa, nay là Quần đảo Maluku) trù phú của Indonesia.
Chỉ huy 5 con tàu cùng hải đoàn gồm 270 thủy thủ, Magellan căng buồm ra Đại Tây Dương. Đầu tiên, ông đi tới Tây Phi và sau đó tới Brazil. Tại Brazil, ông đã đi dọc theo bờ biển Nam Mỹ để tìm một eo biển dẫn tới Thái Bình Dương. Ông đã tới Río de la Plata, một cửa sông lớn nằm ở miền Nam Brazil để tìm lối đi nhưng thất bại. Sau đó ông tiếp tục tìm dọc theo bờ biển vùng Patagonia.
 |
Đến cuối tháng 3-1520, đoàn thám hiểm thành lập một trạm nghỉ đông ở Cảng Saint Julian (ngày nay là Puerto San Julián). Đêm lễ Phục sinh, các thuyền trưởng người Tây Ban Nha trong hải đoàn đã nổi dậy chống lại chỉ huy người Bồ Đào Nha, nhưng Magellan đã dập tắt được cuộc nổi loạn, hành quyết một trong số những thuyền trưởng đó và để lại một người khi hải đoàn rời Saint Julian để tiếp tục cuộc hành trình vào tháng 8-1520.
Ngày 21-10-1520, cuối cùng Magellan cũng tìm được eo biển ông vẫn hằng tìm kiếm. Đó là eo biển Magellen, được đặt theo tên ông, nằm gần mũi Nam Mỹ, phân tách Tierra del Fuego (Quần đảo Đất Lửa) với phần lục địa. Chỉ có 3 con tàu tiếp tục hành trình, do một tàu đã bị đắm trong khi một tàu bị bỏ lại.
Mất 38 ngày những con tàu mới đi qua được eo biển đầy bất trắc, và Magellan đã bật khóc vì vui sướng khi nhìn thấy bờ bên kia đại dương. Ông là nhà thám hiểm người châu Âu đầu tiên đặt chân đến Thái Bình Dương từ Đại Tây Dương.
Hải đoàn của ông vượt qua đại dương về phía Tây trong 99 ngày, một vùng nước yên bình đến lạ thường, bởi vậy mà đại dương này được gọi là “Pacific” (Thái Bình Dương), xuất phát từ chữ Latinh pacificus, có nghĩa là “yên tĩnh.” Gần cuối hành trình, hải đoàn đã cạn kiệt thức ăn và phải nhai da thuộc để giữ mạng sống. Nhưng thật may mắn, đến ngày 6-3-1521, đoàn thám hiểm đã đổ bộ lên đảo Guam.
Mười ngày sau đó, họ thả neo xuống đảo Cebú của Philippines—chỉ cách Quần đảo Gia vị gần 650 cây số. Magellan đã gặp tù trưởng Cebú, người sau khi cải đạo sang Thiên Chúa giáo đã thuyết phục những người châu Âu giúp đỡ ông trong trận chinh phạt một bộ lạc đối thủ trên đảo Mactan gần đó. Trong trận chiến diễn ra ngày 27-4, Magellan trúng một mũi tên tẩm độc và hy sinh trong khi những người đồng đội của ông rút lui.
Sau cái chết của Magellan, những người sống sót còn lại, trên hai con tàu, căng buồm tới Maluku và chất đầy hương liệu thu được ở đây. Một con tàu đã cố gắng trở về theo con đường Thái Bình Dương, nhưng thất bại. Con tàu còn lại, Vittoria, tiếp tục đi về phía Tây dưới sự chỉ huy của nhà thám hiểm Juan Sebastián de Elcano người xứ Basque.
Con tàu đi qua Ấn Độ Dương, men theo Mũi Hảo Vọng, và cập bến cảng Sanlúcar của Tây Ban Nha vào ngày mùng 6-9-1522, trở thành con tàu đầu tiên đi vòng quanh thế giới.
